Khu vự bờ biển Los Angeles đã được cư dân Tongva (hay Gabrieleños), Chumash, và các bộ tộc của những người Thổ dân châu Mỹ sinh sống từ hàng ngàn năm. Những người châu Âu đâu tiên đến đây năm 1592, dẫn đầu là Juan Cabrillo - một người thám hiểm Bồ Đào Nha đã tuyên bố vùng đất này cho Đế quốc Tây Ban Nha nhưng không ở lại đó. Lần có người châu Âu tiếp xúc khu vực này là 227 năm sau khi Gaspar de Portolà cùng với Franciscan padre Juan Crespi, đã đến khu vực ngày nay là Los Angeles ngày 2 tháng 8 năm 1769.

Năm 1771, Cha Junípero Serra đã cho xây Mission San Gabriel Arcágel gần Whittier Narrows ở gần Thung lũng San Gabriel ngày nay. Ngày 4 tháng 9 năm 1781, một nhóm 52 người định cư từ Tân Tây Ban Nha là hậu duệ người châu Phi đã thiết lập phái đoàn San Gabriel để lập nên khu định cư dọc theo bờ của sông Porciúncula (ngày nay là sông Los Angeles). Những người định cư này có tổ tiên là người Philippines, Ấn Độ và Tây Ban Nha, 2/3 là người lai.

Năm 1777, thống đốc mới của tiểu bang California, Felipe de Neve, recommended to the viceroy of New Spain that the site be developed into a pueblo (town). Khu vực này được đặt tên là El Pueblo de Nuestra Señora la Reina de los Ángeles del Río de Porciúncula ("Thị trấn của Đức bà Nữ hoàng của các thiên thần của sông Porciúncula"). Nó vẫn là một thị trấn nhỏ trong nhiều thập kỷ, nhưng năm 1829 dân số đã tăng lên khoảng 650, khiến nó là cộng đồng dân sự lớn nhất ở California thuộc Tây Ban Nha. Ngày nay, outline của Pueblo vẫn được gìn giữ ở một tượng đài lịch sử quen được gọi là đường Olvera, trước đây là đường Rượu, được đặt tên theo Augustin Olvera.

Tân Tây Ban Nha đã giành được độc lập khỏi Đế quốc Tây Ban Nha năm 1821 và tỉnh vẫn tiếp tục là một phần của Mexico. Sự cai trị của Mexico đã chấm dứt trong Chiến tranh Mexico-Hoa Kỳ, khi người Mỹ giành được quyền kiểm soát từ người Californio sau một loạt các cuộc chiến. Trận chiến San Pascual, Trận chiến Dominguez và sau cùng là Trận chiến Rio San Gabriel năm 1847. Hiệp ước Cahuenga được ký ngày 13 tháng 1 năm 1847, chấm dứt thu địch ở California và sau đó Hiệp ước Guadalupe Hidalgo (1848), chính phủ Mexico đã chính thức nhượng Alta California và các lãnh thổ khác cho Hoa Kỳ. Những người châu Âu và Mỹ đã củng cố sự kiểm soát thành phố sau khi họ di cư đến California trong làn sóng Đổ xô đi tìm vàng California và đảm bảo sự gia nhập sau đó của California vào Hoa Kỳ năm 1850.

Đường sắt đã đến khi Công ty đường sắt Nam Thái Bình Dương (Southern Pacific Railroad) đã hoàn thành tuyến đường sắt đến Los Angeles năm 1876. Dầu mỏ được phát hiện năm 1892 và đến năm 1923, Los Angeles đã cấp ¼ lượng dầu mỏ thế giới. Một nhân tố góp phần phát triển thành phố là nước. Năm 1913, William Mulholland hoàn thành đường ống dẫn nước đảm bảo cho sự tăng trưởng của thành phố. Năm 1915, Thành phố Los Angeles bắt đầu sáp nhập thêm hàng chục cộng đồng dân cư xung quanh không tự cấp nước cho chính mình được. A largely fictionalized account of the Owens Valley Water War can be found in the 1974 motion picture Chinatown.

Trong thập niên 1920, phim hoạt hình và ngành hàng không đã đổ xô đến Los Angeles đã giúp thành phố phát triển. Thành phố này là nơi đăng cai Thế vận hội mùa Hè năm 1932 chứng kiến sự phát triển của Đồi Baldwin as the original Olympic Village. Thời kỳ này cũng chứng kiến sự di dân đến của những người lưu vong từ các căng thẳng hậu chiến ở châu Âu, bao gồm những nhà quý tộc như Thomas Mann, Fritz Lang, Bertolt Brecht, Arnold Schoenberg và Lion Feuchtwanger. Thế chiến thứ hai mang đến phát triển và thịnh vượng mới cho thành phố này, dù nhiều người Mỹ gốc Nhật bị chở đến các trại tập trung trong thời kỳ diễn ra cuộc chiến. Thời kỳ hậu chiến chứng kiến một sự bùng nổ lớn hơn khi sự lan ra của đô thị đã mở rộng đến Thung lũng San Fernando. Những cuộc bạo loạn Watts năm 1965 và "cơn giận" của Trường trung học Chicano cùng với sự tạm đình chỉ Chicano đã cho thấy sự chia rẽ chủng tộc sâu sắc hiện hữu trong thành phố này. Năm 1969, Los Angeles đã là một trong hai "nơi sinh" ra Internet khi sự truyền ARPANET được gửi từ UCLA đến SRI ở Menlo Park. XXIII Olympad đã được Los Angeles đăng cai năm 1984. Thành phố lại được thử thách qua Bạo loạn Los Angeles 1992 và Trận động đất Northridge 1994 và năm 2002 sự cố gắng ly khai của Thung lũng Fernando và Hollywood đã bị thất bại trong cuộc bỏ phiếu. Sự tái phát triển và sự sang trọng hóa đô thị đã diễn ra ở nhiều nơi trong thành phố, đặc biệt là trung tâm.